王颀医生的科普号

乳腺结节的评估、诊断及处理原创2017-01-20中华乳腺病杂志SIBCS王永南，王颀广东省妇幼保健院乳腺病中心乳腺结节目前没有明确的定义。一般而言，临床可扪及的乳腺肿物称之为乳腺肿块，反之，临床不可扪及而通过影像学发现的乳腺肿物称之为乳腺结节，大部分乳腺结节是超声检查发现且考虑良性的低回声病灶，常归为美国放射学会的乳腺影像报告和数据系统（BI-RADS）3级或4A级。乳腺结节是乳腺疾病诊治过程中经常遇到的临床问题，评估、诊断和处理均有争议，常采用BI-RADS分级系统评估风险，并根据病情补充乳腺X线检查（MG）和MRI以减少漏诊，还应考虑病灶大小、硬度以及患者年龄等细化分级。根据相关指南进行空芯针穿刺活组织检查（CNB）和真空辅助微创活组织检查（VAB）进行早期诊断。乳腺结节评估和诊断临床数据的积累，将推动乳腺结节诊治的进步。原文参见：中华乳腺病杂志. 2016;10(6):321-325. 临床上区分乳腺肿块和结节主要是根据肿物直径的大小，然而乳腺结节目前没有明确的定义。一般而言，临床可扪及的乳腺肿物称之为乳腺肿块，反之，临床不可扪及而通过影像学发现的乳腺肿物称之为乳腺结节，大部分乳腺结节是超声检查发现且考虑良性的低回声病灶，常归为美国放射学会的乳腺影像报告和数据系统（BI-RADS）3级或4A级。结节和肿块可以是同一疾病的不同发展阶段，临床上乳腺结节较为常见，有文献报道2%～4%的妇女临床有触诊不清的乳腺肿物，乳腺结节样变虽然大部分为生理性改变，但仍有20%～30%为乳腺癌，发达国家三分之一的乳腺癌为临床不可扪及，并且这部分患者5和10年的无复发生存率分别高达97%和94%，预后优于因乳腺肿块而就诊的乳腺癌患者【1-3】。可见，如何从乳腺结节中分辨出乳腺肿瘤有利于更好地评估乳腺癌风险，对提高早期乳腺癌诊治率非常有意义。虽然绝大部分乳腺结节的病理活组织检查为良性病变，仅有1%～2%是乳腺癌【4】。然而，这些乳腺结节也常引起患者紧张、焦虑，临床医师也对乳腺结节是否行活组织检查很纠结。笔者对乳腺结节的评估与诊断及处理进行综述，供临床医师参考。 一、乳腺结节的诊断评估现状 1、影像学BI-RADS分级评估系统 目前最常用的评估乳腺病灶良恶性程度与风险的主要方法是BI-RADS分级评估系统。BI-RADS分级标准被广泛应用于乳腺的各种影像学检查，如乳腺X线检查（MG）、超声检查和MRI等，用来评价乳腺病变良恶性程度与风险的一种评估分类法。BI-RADS分级法将乳腺病变分为0～6级，一般而言，级别越高，恶性的可能性越大。2013年第5版各个级别的具体含义分述如下【5】。BI-RADS0级：是指评估不完全，需要补充其他相关影像检查，或需要结合以前的检查结果进行对比来进一步评估。以下为评估完全的最后分级，BI-RADS1级：阴性结果，未发现异常病变。BI-RADS2级：良性病变，可基本排除恶性，如单侧囊肿、乳腺内淋巴结、乳腺植入物、稳定的外科手术后改变和连续超声检查无变化的纤维腺瘤等，定期复查即可。BI-RADS3级：可能是良性病变，恶性率一般＜2%，建议短期（一般建议3～6个月）随访，如边缘界限清楚、椭圆形且呈水平方位生长的实质性肿块，最有可能的是纤维腺瘤、不能扪及的复杂囊肿和簇状小囊肿等归于此类，建议密切随访，有临床需要时可活组织检查。BI-RADS4级：可疑恶性病变，恶性可能性3%～94%，建议活组织检查，如空芯针穿刺活组织检查（CNB）、真空辅助微创活组织检查（VAB）或手术活组织检查。此级可进一步分为4A、4B及4C3类。4A：需要活组织检查，但恶性可能性较低（＜10%）。如活组织检查良性结果可以信赖，可以转为半年随访。4B：倾向于恶性。恶性可能性为10%～50%。4C：进一步疑为恶性，可能性50%～94%。BI-RADS5级：高度可能恶性，几乎可以肯定，恶性可能性≥95%，应采取积极的诊断及处理。BI-RADS6级：已经过活组织检查证实为恶性，但还未进行治疗的病变，应采取积极的治疗措施。 在BI-RADS分级评估乳腺病灶中，乳腺结节的评估有一些难点。万舰等【6】研究发现，少部分乳腺良性肿瘤可表现为恶性肿瘤的超声声像，而部分乳腺癌也可表现为良性肿瘤的超声征象：其中肿块形态规则者中，占4.0%；肿块走向与皮肤平行者中，占10.5%；肿块边界清者中，占1.5%；肿块后方回声无衰减者中，占9.1%；肿块无细小钙化者中，占11.7%；肿块内部回声均匀者中，占2.8%。这些乳腺癌在超声影像图上表现为良性征象的乳腺结节，可能将其分为3级或4A级，而一些良性乳腺结节在超声影像图上表现为少数恶性征象，可能将其分为4～5级别进行活组织检查，可能造成过度诊断。细小钙化征象有助于诊断乳腺癌，美国的一项16439例门诊患者的调查中发现，47%不可触及乳腺癌通过单纯MG发现钙化确诊【7】。然而，一些不可扪及的乳腺癌并未伴有钙化。张安秦等【8】对254例临床不可扪及的病灶在超声引导下行VAB，发现有3例乳腺癌，这3例乳腺癌最大肿块仅为0.8cm，而MG未有阳性发现。对于未伴有钙化的这部分乳腺癌患者，可能需要补充MRI检查，MRI是发现和诊断乳腺癌最敏感的工具，敏感性可达90%～99%。有研究显示，约10%～20%已确诊的乳腺恶性疾病患者，存在有MG及超声检查不能发现的隐匿性病变，推荐行MRI检查以评估是否存在多中心癌灶及对侧乳腺癌【9】。 可见对乳腺结节的BI-RADS分级评估，除乳腺超声外，必要时应补充MG或乳腺MRI有助于减少乳腺癌的遗漏。 2、年龄因素与乳腺结节的乳腺癌风险评估 来自上海和北京的调查数据显示，乳腺癌的两个发病高峰，第一个出现在45～55岁，另一个出现在70～74岁，并且诊断为乳腺癌的中位年龄有逐渐增大的趋势【10】，结合乳腺癌发病趋势，＞40岁患者的乳腺结节应予警惕。王立平等【11】对792例乳腺肿块患者进行分析发现，年龄≥40岁是超声BI-RADS分级的影响因素。笔者等【12】对831例超声检查良性实性肿块进行CNB，结果发现BI-RADS3级的乳腺结节患者中，年龄＜40岁患者的乳腺癌比例为0.18%（1/560），年龄≥40岁患者的乳腺癌比例为2.95%（8/271），而40岁以上的乳腺肿块的乳腺癌比例为7.3%（5/69）；超声检查BI-RADS4级的乳腺肿块患者中，年龄≥40岁的乳腺癌比例达11.63%，＜40岁乳腺癌的概率仅为3.03%：可见无论是乳腺肿块还是乳腺结节，年龄＞40岁的妇女均有较高的乳腺癌风险。陈燕等【13】对手术活组织检查及病理证实的514例女性患者乳腺肿块进行回顾性分析发现，年龄＜40岁者恶性肿瘤百分率为39.5%，年龄≥40岁者恶性肿瘤百分率为60.5%。吴玲等【14】研究了542例BI-RADS3级乳腺结节，发现50～59岁年龄组恶性率为9.68%，明显高于其他年龄组，建议积极活组织检查。由此可见乳腺结节进行影像学BI-RADS分级评估时，年龄也应是乳腺癌风险考虑因素之一。 3、乳腺结节大小与乳腺癌风险评估 Liberman等【15】回顾了666例临床触诊阴性的乳腺病灶（乳腺结节），结果发现随病灶增大，恶性病灶检出率增加。Berg等【16】研究发现，＞1.1cm病灶容易被超声发现，＜0.5cm病灶仅有50%被检出。研究发现结节从2～5mm起，每增加1mm，被检出的概率为原来的1.46倍【17】。本院正在进行的临床多中心研究对VAB的2468例女性患者乳腺病灶进行分析，其中乳腺结节892例，研究发现，直径≥1.5cm的病灶组中乳腺癌检出率比直径＜1.5cm组高（1.4%比6.0%，P=0.012）；亚组分析发现，直径＜1.5cm且年龄≥40岁的患者乳腺癌检出率比直径＜1.5cm且＜40岁的检出率高（2.4%比0.5%，P=0.028）。张琼等【18】也对超声发现的816个病灶进行分析，将病灶按直径大小分为≤0.5、0.6～1.0、1.1～1.5、1.6～2.0和＞2.0cm5个组，恶性病灶共100个（12.3%）。结果发现，在不考虑BIRADS分级的情况下，＞2.0cm组的恶性检出率明显高于其他各组（P＜0.05），对于BI-RADS4或5级病灶，＞2.0cm与≤0.5cm组差异具有统计学意义（P＜0.05）。作者认为乳腺病灶大小可以作为BI-RADS2或3级乳腺结节的活组织检查指征，以结节1.25cm为活组织检查阈值，能够获得较满意的敏感性（83.3%）和特异性（56.9%）。可见乳腺结节大小也是影像学BI-RADS分级评估时要考虑的因素。 4、超声弹性成像与乳腺结节的乳腺癌风险评估 病灶硬度是判断乳腺肿块良恶性的参考指标之一，乳腺恶性肿瘤的硬度是良性肿瘤的2～3倍。1991年，0phir等【19】根据不同组织的弹性系数，在外力或交变振动后其应变率不同的原理提出了超声弹性成像的概念，并迅速广泛地应用于临床评估病灶的硬度。常用超声弹性成像（UE）改良5分法进行弹性评分。1分，病灶整体或大部分显示为绿色；2分，病灶显示为中心呈蓝色，周边为绿色；3分，病灶范围内显示为绿色和蓝色所占比例相近；4分，病灶整体为蓝色或内部伴有少许绿色；5分，病灶周边组织均显示为蓝色，内部伴有或不伴有绿色。李岩玲等【20】对247例乳腺肿块患者分别进行BI-RADS评级及UE检查评分并经手术组织病理证实，分析BI-RADS评级标准联合UE评分对乳腺肿块良恶性鉴别诊断价值。结果发现，BI-RADS评级法标准受试者工作特征（ROC）曲线下面积（AUC）为0.739，UE改良5分法AUC为0.847，两者之间差异有统计学意义（P＜0.001），2种方法结合后AUC为0.938，与2种诊断方法分别构建的ROC进行比较，之间的差异均具有统计学意义（P＜0.01）。可见应用BI-RADS分级联合UE改良5分法有利于评估乳腺肿块的良恶性，但乳腺结节硬度对于乳腺结节评估的意义尚不清楚。 5、乳腺超声造影与乳腺结节的乳腺癌风险评估 肿瘤血管生成是肿瘤生长、侵袭和转移的前提条件，其形态、走行及分布也是肿瘤对比增强超声（CEUS）/超声造影的病理解剖基础。Liu等【21】用肿瘤CEUS对46例直径＜1.0cm乳腺肿块或结节进行鉴别诊断，结果发现，根据肿瘤血流供应情况肿瘤CEUS敏感度、特异度和准确度分别为54.5%、97.1%和87.0%。不过目前尚无专门针对乳腺结节造影与乳腺癌风险的深入研究。 6、自动乳腺全容积成像与乳腺结节的乳腺癌风险评估 乳腺结节因临床触诊阴性，影像诊断中病灶容易被遗漏或误诊，自动乳腺全容积成像（ABVS）正好克服了这些缺陷，其规范的扫查过程，保留乳腺全容积信息，可以进行任意平面的图像重建，方便进行回顾性分析，同时又保留了常规超声实时动态的特点。张丽丹等【22】对185例乳腺多发结节患者共521个结节的常规超声和ABVS检查结果分析，发现基于常规超声的BI-RADS4B级以上，检出乳腺多发结节中癌的敏感度、特异度、准确度、阳性预测值和阴性预测值分别为72.73%、98.77%、97.12%、80.00%和98.17%；基于ABVS的BI-RADS4B级以上，检出乳腺多发结节中癌的敏感度、特异度、准确度、阳性预测值和阴性预测值分别为90.91%、98.98%、98.46%、85.71%和99.38%，较常规超声检查效果显著提高。Zheng等【23】研究也发现ABVS很好的区别乳腺肿块良性和恶性。ABVS结合BI-RADS分级诊断的效能较常规超声检查提高，在临床多发结节筛查与诊断中有着较大的应用价值。 二、乳腺结节的评估诊断及处理 根据相关诊断指南和原则，对乳腺结节BI-RADS4A级积极活组织检查；而BI-RADS3级的处理原则一般是短期随诊，3～6个月复查1次超声检查，或补充6个月1次的MG，必要时补充MRI，若BI-RADS分级升级，应及时行活组织检查。但对于部分乳腺结节BI-RADS3级的患者，如患者焦虑、年龄40岁以上应考虑经皮活组织检查。乳腺结节的经皮活组织检查方法一般选择VAB和CNB，有条件的患者，可以考虑优先选用VAB（图1）。注：VAB表示真空辅助微创活组织检查；CNB表示空芯针穿刺活组织检查；MG表示乳腺X线检查图1、乳腺结节的评估诊断及处理流程图 目前乳腺结节定位活组织检查主要是在超声引导和X线引导下进行，而MRI少用。超声或乳腺X线定位引导VAB能够获得足够的病理组织，对良、恶性肿瘤的定位、切除可以一次性完成，是集诊断和治疗为一体的方法，诊断更具准确性和可靠性，在临床得到广泛应用【24】。CNB和VAB是乳腺结节目前的主要经皮活组织检查方法，而乳腺结节采用针吸细胞学检查（FNA）成功率低，不准确，已不推荐【25】。CNB对不可扪及乳腺肿块活组织检查的成功率为94%，其中对＜1.0cm不可扪及乳腺肿块活组织检查的成功率为90%【26-27】。CNB不能预防开放手术，即使CNB结果良性，但仍有12.7%病理和影像检查不符，并且其中有12%证实是恶性肿瘤。因为肿块可疑或标本不足，或不典型增生，仍有19.6%的患者需要手术活组织检查，最终有29.3%为恶性。CNB穿刺后容易导致病灶缺失，学者建议放置标志夹【28】。 Nakano等【29】对比FNA和VAB对不可扪及乳腺病灶的诊断效果，455例（239例不可扪及肿块，216例无肿块）患者在超声引导下VAB，其中248例患者在VAB前行超声引导的FNA。在FNA患者中，53.6%患者的结果无定论，VAB结果显示，199例恶性，256例良性。FNA假阳性16.7%，假阴性3.4%，而VAB分别是0和1.0%。作者建议对于小肿瘤（乳腺结节）的活组织检查应选择VAB。Lacambra等【30】对比CNB和VAB对乳房肿块的诊断效果，285例CNB（0.2～9.0cm，平均2.1cm）和179例VAB（0.3～6.5cm，平均1.4cm），CNB平均穿刺4条，VAB平均7条。CNB诊断效果：阳性预测值99%，阴性预测值94%，敏感度96%和特异度99%。VAB的诊断效果：阳性预测值100%，阴性预测值100%，敏感度100%和特异度100%。作者认为在可扪及肿块、钙化灶中，CNB和VAB效果一样，但在不可扪及的乳腺结节中，VAB比CNB效果更优。 乳腺结节的即时活组织检查和随访活组织检查是否影响病程问题，吴玲等【14】研究了542例BI-RADS3级乳腺结节，即时活组织检查组（435例）发现恶性病变4例，恶性率为0.91%，随访活组织检查组（6个月，107例）发现恶性病变1例，恶性率为0.93%（P＞0.05）。即时活组织检查组和随访活组织检查组中恶性肿瘤病灶的平均大小，肿瘤的TNM分期均相似，可见一般情况下乳腺结节短期随访（6个月）活组织检查不影响肿瘤分期。 三、结语 乳腺结节是乳腺疾病诊治过程中经常遇到的临床问题，评估、诊断和处理均有争议，乳腺结节采用BI-RADS分级系统评估风险，并根据病情补充MG和MRI减少漏诊，还应考虑病灶大小、硬度以及患者年龄等细化分级。根据相关指南对患者行CNB和VAB早期诊断，乳腺结节评估和诊断临床数据的积累，将推动乳腺结节诊治的进步。

乳腺结节的评估和诊断及处理王永南 王颀随着影像筛查与诊断乳腺癌的普及，临床不可扪及而影像检查发现的乳腺病灶逐渐增多。在西欧，每筛查1000人中有5例浸润癌，其中2.7例直径小于15mm，三分之一的病灶为临床不可扪及[1]。据文献统计，发达国家经影像筛查发现中乳腺癌病灶直径≤2cm的乳腺癌占70-79%，其中直径≤1cm的乳腺癌占20-30%，国内直径≤2cm的乳腺癌的检出率至少占15.7%[2-4]。我们通常将临床不可扪及但超声检查发现且考虑良性的低回声实性病灶称为乳腺结节（breast nodes），常归为BI-RADS 3级（类）或4A级，尽管对此名称仍有争议，文献对乳腺结节的直径大小也并未给出明确的定义，但乳腺结节的发现是乳腺疾病筛查与诊断过程经常遇见的问题，医生对这类BI-RADS 3级的乳腺结节是否活检很纠结，也常引起患者紧张、焦虑。这些直经<1cm的结节难以被察觉而常常是在乳腺超声中发现，虽然绝大部分乳腺结节的病理活检为良性病变，乳腺癌的概率极低，仅有1-2%是乳腺癌[5]，但也有文献报道2-4％的妇女临床触诊不清的乳腺病灶，其中20％一30％为乳腺癌，而这部分患者5和1 0年的无复发生存率分别为97％和94％，远远高于因乳腺肿块（breast mass）而就诊的乳腺癌患者[11-12]。现对乳腺结节的评估与诊断及处理进行综述，供临床医生参考。一、乳腺结节的评估目前最常用的评估乳腺病灶良恶性程度与风险的主法是BI-RADS 分级评估系统，BI-RADS是美国放射学会的乳腺影像报告和数据系统（Breast Imaging Reporting and Data System）的缩写。BI-RADS分级标准被广泛应用于乳腺的各种影像学检查，如乳腺X线检查（MG）、超声检查和核磁共振检查（MRI）等，用来评价乳腺病变良恶性程度与风险的一种评估分类法。BI-RADS分级法将乳腺病变分为0～6级，一般来说，级别越高，恶性的可能性越大。2013年第5版各个级别的具体含义分述如下[6]。BI-RADS 0级：是指评估不完全。需要补充其他相关影像检查，或需要结合以前的检查结果进行对比来进一步评估。以下为评估完全的最后分级：BI-RADS 1级：阴性结果，未发现异常病变。BI-RADS２级：良性病变，可基本排除恶性，如单侧囊肿、乳腺内淋巴结、乳腺植入物、稳定的外科手术后改变和连续超声研究未发现改变的纤维腺瘤等，定期复查即可。BI-RADS3级：可能是良性病变，恶性率一般<2%，建议短期（一般建议3～6个月）随访，如边缘界限清楚、椭圆形且呈水平方位生长的实质性肿块最有可能的是纤维腺瘤、不能扪及的复杂囊肿和簇状小囊肿等归于此类，建议密切随访，有临床需要时可活检。BI-RADS 4级：可疑恶性病变，恶性可能性3－94%，建议活检，如空心针穿刺活检、麦默通活检或手术活检。此级可进一步分为4a、4b、4c三类。4a：需要活检，但恶性可能性较低（<10%）。如活检良性结果可以信赖，可以转为半年随访。4b：倾向于恶性。恶性可能性为10%～50%。4c：进一步疑为恶性，可能性50%～94%。BI-RADS５级：高度可能恶性，几乎可以肯定，恶性可能性≧95%，应采取积极的诊断及处理。BI-RADS6级：已经过活检证实为恶性，但还未进行治疗的病变，应采取积极的治疗措施。在超声检查BI-RADS分级评估乳腺病灶中，乳腺结节的评估与处理有一些难点，即小乳腺癌在超声影像图上表现为良性征象的乳腺结节，可能将其分为3级或4A级，而一些良性乳腺结节在超声影像图上表现为少数恶性征象，可能将其分为4-5级别进行活检，可能造成过度诊断。超声检查乳腺恶性肿瘤的征象通常有：形态不规则、与皮肤不平行或纵横比>1、边界不清（模糊、微小分叶、成角或毛刺）、强回声晕征、内部回声不均匀、后方回声衰减、周围组织改变（库柏氏韧带变直和增厚、正常结构分层中断或消失、皮肤增厚或凹陷）、微小（<0.5cm）钙化。此外，还可参考肿块的血流、硬度以及腋窝淋巴结等特点。超声BI-RADS分级在3-4级鉴别上有时较困难，特别是经验不足的医生，主要集中在应用何种恶性征象作为指标。万舰等[7]研究发现不同超声征象乳腺肿块的恶性肿瘤百分率如下:肿块形态不规则者中,占57.1%(36/63);肿块走向与皮肤不平行者中,占63.6% (14/22);肿块边界不清者中,占61.4%(43/70);肿块后方回声衰减者中,占63.3%(19/30);肿块有细小钙化者中,占75.0%(9/12);肿块内部回声不均匀者中,占47.6%(40/84)。在不同肿块形态、走向、边界、后方回声、细小钙化及内部回声的患者间,恶性肿瘤百分率的差异有统计学意义(P<0.05)。而乳腺结节由于病灶较小，声像特征可能不明显，这类病灶超声常分为3级，可能具有一定比率的恶性肿瘤，单纯靠超声检查评估乳腺结节的恶性风险可能不足的，所以，超声检查BI-RADS 3级的妇女应补充MG或MRI，减少小乳腺癌的遗漏。关于年龄与乳腺癌风险问题：王立平等[8]人对792例乳腺肿块患者进行分析发现年龄≥40岁是超声BI-RADS分级的影响因素分析。来自上海和北京的数据显示了乳腺癌的两个发病高峰，第一个出现在 45-55 岁之间，另一个出现在 70-74 岁之间，并且诊断为乳腺癌的中位年龄有逐渐增大的趋势[4]，结合乳腺癌发病率趋势，>40岁患者的乳腺结节应予警惕。王永南等[9]人对831例超声检查良性实性肿块进行真空辅助旋切微创活检，结果发现BI-RADS 3级的乳腺结节患者中，年龄<40岁患者的乳腺癌比例为0.18%（1/560），年龄≥40岁患者的乳腺癌比例为2.95%（8/271），而40岁以上的乳腺肿块的乳腺癌比例为7.3%（5/69)；超声检查BI-RADS 4级的乳腺肿块患者中，年龄≥40岁的乳腺癌比例达11.63%，<40岁乳腺癌的概率仅为3.03%；可见无论是乳腺肿块还是乳腺结节，年龄大于40岁的妇女均有较高的乳腺癌风险。陈燕等[10]对手术活检、病理证实的514例女性患者乳腺肿块进行回顾性分析发现年龄<40岁恶性肿瘤百分率为39.5%，年龄≥40岁恶性肿瘤百分率为60.5%。可见在乳腺结节进行超声BI-RADS 分级时，除超声影像物征外，年龄也是考虑因素之一。关于乳腺结节大小与乳腺癌风险问题：Liberman等回顾了666例临床触诊阴性的乳腺病灶（乳腺结节），结果发现随病灶增大，恶性病灶检出率增加，病灶的超声征象仍然是最主要的活检指征[13]。Berg等研究发现>1.1cm病灶容易被超声发现，<0.5cm病灶仅有50%肿块被检出[14]。研究发现结节从2-5mm起，每增加1mm，被检出的概率为原来的1.46倍[15]。我院进行的临床多中心研究对真空辅助旋切手术活检的2468例女性患者乳腺病灶进行分析，其中乳腺结节892例，发现直径≥1.5cm的病灶组中乳腺癌检出率比直径<1.5cm组高（1.4％vs 6.0％，P=0.012）；亚组分析发现直径＜1.5cm且年龄≥40岁的患者乳腺癌的检出率比直径＜1.5cm且<40岁的检出率高（2.4%vs0.5%,P=0.028）。张璟等[16]也对乳腺结节的超声发现816个病灶进行分析，将病灶按直径大小分为≤0.5cm、0.6-1.0cm、1.1-1.5cm、1.6-2.0cm和>2.0cm等5组，恶性病灶共100个（12.3%）。结果发现在不考虑BI-RADS分级的情况下，>2.0cm组的恶性检出率明显高于其他各组(P<0．05)，对于BI-RADS 4或5级病灶，>2.0 cm与≤0.5cm组差异具有统计学意义(P<0．05)。认为乳腺病灶大小可以作为BI-RADS 2或3级乳腺结节的活检指征，以结节1.25 cm为活检阈值，能够获得较满意的敏感性(83.3％)和特异性(56.9％)。可见乳腺结节大小也是超声BI-RADS 分级评估时要考虑的因素。关于乳腺肿块或结节的硬度与乳腺癌风险问题：乳腺肿块或结节的硬度是判断乳腺肿块良恶性的参考指标之一，乳腺恶性肿瘤的硬度是良性肿瘤的2—3倍。1991年0phir等根据不同组织的弹性系数不同，在外力或交变振动后其应变率不同的原理提出了超声弹性成像的概念，并迅速广泛地应用于临床。常用UE改良5分法进行弹性评分，1分：病灶整体或大部分显示为绿色；2分：病灶显示为中心呈蓝色，周边为绿色；3分：病灶范围内显示为绿色和蓝色所占比例相近；4分：病灶整体为蓝色或内部伴有少许绿色；5分：病灶周边组织均显示为蓝色，内部伴有或不伴有绿色。李岩玲等[17]对247例乳腺肿块患者分别进行BI—RADS评级及UE检查评分并经手术组织病理证实，分析BI-RADS评级标准联合UE评分对乳腺肿块良恶性鉴别诊断价值。结果发现BI-RADS评级法标准ROC曲线下面积(AUC)0.739，UE改良5分法AUC 0.847，二者之间差异有统计学意义(P<0．001)，2种方法结合后AUC为0.938，与2种诊断方法分别构建的ROC进行比较，之间的差异均具有统计学意义(P<0.01)。可见应用BI-RADS 分级联合UE改良5分法有利于评估乳腺肿块或结节的良恶性。肿瘤血管生成是肿瘤生长和侵袭、转移的前提条件，其形态、走行及分布也是肿瘤超声造影(Contrast-enhanced Ultrasound，CEUS)的病理解剖基础。Liu H等[18]用肿瘤超声造影对46例<1cm乳腺肿块或结节进行鉴别诊断，结果发现根据肿瘤血供应情况肿瘤超声造影敏感性、特异性和准确性分别为54.5%、 97.1%和87.0%。不过目前尚无专门针对乳腺结节硬度与乳腺风险的深入研究。补充检查减少乳腺结节漏诊：乳腺结节因临床触诊阴性，影像诊断中病灶容易被遗漏或误诊，自动乳腺全容积成像正好克服了这些缺陷，其规范的扫查过程，保留乳腺全容积信息，可以进行任意平面的图像重建，方便进行回顾性分析，同时又保留了常规超声实时动态的特点。张丽丹等[19]人对185例乳腺多发结节患者共521个结节的常规超声(US)和自动乳腺全容积成像技术ABVs检查结果，发现基于常规超声的BI—RADS 4b级以上检出乳腺多发结节中癌的灵敏度、特异度、准确度、阳性预测值及阴性预测值分别72．73％、98．77％、97．12％、80．00％、98．1 7％，基于ABVS的BI—RADS 4b级以上检出乳腺多发结节中癌的灵敏度、特异度、准确度、阳性预测值及阴性预测值分别为90．91％、98．98％、98．46％、85．71％、99．38％，较常规超声显著提高。Zheng等人研究也发现全容积乳腺扫描很好的区别乳腺肿块良性和恶性[20]。ABVS结合BI—RADS分级诊断效能较常规超声提高，在临床多发结节筛查中有着较大的应用价值。补充检查包括MG和MRI等，MG是欧美发现乳腺结节病灶的主要方式，美国的一项16439例门诊病人的调查中，发现207例乳腺癌，不可触及乳腺癌183例，占88％，但是其中单纯乳腺X线发现钙化确诊的占47％［25］。香港的一项研究表明，在1485名乳腺癌患者中，单纯超声阳性的达到17％，其中13％的病例为不可触及乳腺癌，占总数的2.2％，小于1.98cm的肿瘤超声诊断准确性与MG无显著性差异［26］。张安秦对254例临床不可扪及的病灶在超声引导下行真空辅助旋切活检，发现有3例乳腺癌，这3例乳腺癌最大肿块仅为0.8 cm，而乳腺X线未有阳性发现［27］。MRI在诊断乳腺肿瘤方面具有独到的优势，MRI具有很高的空间分辨率，可以从各个角度对机体进行体层成像，从而可以清楚的分辨脂肪组织、纤维组织、肌肉组织等，良好的显示乳房结构。MRI是发现和诊断乳腺癌最敏感的工具，敏感性可达90-99%。有研究显示，约10-20%已确诊的乳腺恶性疾病患者，存有乳腺X线检及超声检查不能发现的隐匿性病变，推荐行MRI检查以评估是否存在多中心癌灶及对侧乳腺癌［21］。MRI检查的敏感性高，但其特异性相对较低，仅为70%左右［22］。Wan等［23］人用1.5T MRI对74例恶性肿块和21例良性病灶进行诊断分析，MRI对于1cm以上的肿块，敏感性为85.9%，特异性为77%，对于1cm以下，敏感性60%，特异性50%。二、乳腺结节的诊断及处理根据相关诊断指南和原则，乳腺结节BI-RADS 3级的处理原则是密切随诊，3-6个月复查一次超声检查，或补充6个月一次的MG，必要时补充MRI，若BI-RADS分级升级或变化，应及时活检。若临床需要，如患者焦虑、年龄40岁以上应考虑经皮活检，若50岁以上则推荐经皮活检[28]。目前乳腺结节主要在目前影像引导下进行乳腺穿刺定位，方法主要包括超声引导和X线引导，MR引导少用。超声或乳腺X线定位引导经皮微创活检能够获得足够的病理组织，对良、恶性肿瘤的定位、切除可以一次性完成，是集诊断和治疗为一体的方法，诊断更具准确性和可靠性，在临床得到广泛应用[29]。空芯针穿刺活检（CNB）和真空辅助微创活检（VAB）是乳腺结节的主要经皮活检方法，乳腺结节采用针吸细胞学检查（FNA）成功率低，不准确，已不推荐[30]，而CNB成功率为97和94%，<1cm结节也达CNB90%[33-34]。CNB不能预防开放手术，即使CNB结果良性，但仍有12.7%病理和影像不符，并且其中有12%证实是恶性肿瘤。因为肿块可疑或标本不足，或不典型增生，仍有19.6%患者需要手术活检，最终有29.3%为恶性。CNB穿刺后导致病灶缺失，建议放置标志夹[31]。Nakano S等[32]对比FNA和VAB对小肿瘤的诊断效果，455例（239例不可扪及肿块，216例无肿块）患者在超声引导下真空辅助VAB，其中248例患者在VAB前行超声引导的FNA。在FNA病人中，53.6%患者的结果无定论，11GVAB结果显示199例恶性，256例良性。FNA假阳性16.7%，假阴性3.4%，而VAB分别是0%和1%。作者建议对于小肿瘤（乳腺结节）的活检应选择VAB。Lacambra等[33]对比CNB和VAB对乳房肿块的诊断效果，285例CNB（0.2-9cm，平均2.1cm）和179例VAB（0.3-6.5cm，平均1.4cm），CNB平均穿刺4条，VAB平均7条。CNB 诊断效果：,99% PPV, 94% NPV, 96% 敏感性， 99%特异性。VAB的诊断效果： 100% PPV, 100% NPV, 100%敏感性, 100%特异性。作者认为在可扪及肿块、钙化灶中，CNB和VAB效果一样，但在乳腺结节中，VAB比CNB效果更优。乳腺结节的即时活和随访活检是否影响病程问题，吴玲等研究了542例3级乳腺结节，即时活检组（435例）发现恶性病变4例，恶性率为0.91%，随访活检组（6个月，107例）发现恶性病变1例，恶性率为0.93%（P＞0.05）。即时活检组和随访活检组中恶性肿瘤病灶的平均大小，肿瘤的TNM分期均相似。因而超声BI-RADS 3级的NPBL进行即时活检和随访活检并无差异。但50-59岁年龄组恶性率为9.68%，明显高于其他年龄组,建议积极活检[28]。三、小结乳腺结节是乳腺疾病诊治过程中经常遇到的临床问题，评估、诊断和处理均均有争议，乳腺结节采用可BI-RADS分级系统评估风险，还应考虑病灶大小、患者年龄、硬度等细化分级，根据病情补充MG和MRI减少漏诊。根据指征进行CNB和VAB活检早期诊断，随着乳腺结节评估和诊断临床数据积累，将推动乳腺结节的诊治规范。参考文献1.Marmot M G, Altman D G, Cameron D A, et al. The benefits and harms of breast cancer screening: an independent review[J]. Br J Cancer, 2013, 108(11): 2205-2240.2.Chuang SL, Chen SL, Yu CP,et al.Using tumor phenotype, histological tumor distribution, and mammographic appearance to explain the survival differences betweenscreen-detectedand clinically detectedbreast cancers. APMIS,2014,122(8):699-707. doi: 10.1111/apm.12294.3. Allgood P C, Duffy S W, Kearins O, et al. Explaining the difference in prognosis between screen-detected and symptomatic breast cancers[J]. British journal of cancer, 2011, 104(11): 1680-1685.4. Fan L, Strasser-Weippl K, Li J J, et al. Breast cancer in China[J]. The lancet oncology, 2014, 15(7): e279-e289.5.Gruber R, Jaromi S, Rudas M, et al. Histologic work-up of non-palpable breast lesions classified as probably benign at initial mammography and/or ultrasound (BI-RADS category 3)[J]. European journal of radiology, 2013, 82(3): 398-403.6. American CollegeofRadiology.BreastImagingReportingandDataSystems (BI-RADSs) Atlas.5thed.Reston,VA:AmericanCollegeofRadiology;2013.7.万舰, 王永南, 王颀, 等. 乳腺影像报告与数据系统在超声检查可扪及乳腺肿块中的诊断价值[J]. 中华乳腺病杂志 (电子版), 2010, 4(4): 16-19.8.王立平, 蒋天安, 杨琛, 等. 乳腺良性结节超声 BI—RADS 分级的可靠性及其影响因素分析[J]. 中华超声影像学杂志, 2011, 20(4): 314-317.9.王永南, 王颀, 张安秦, 等. 真空辅助旋切微创术对超声检查良性乳腺实性肿块的诊治价值[J]. 中华乳腺病杂志 (电子版), 2010, 4(4): 26-30.10.陈燕, 张江宇, 马小燕, 等. 超声 BI-RADS 分级在乳腺肿块诊断中的应用[J].中华临床医师杂志（电子版），2013，7（6）：2421-2424.11.Sickles E A. Screening mammography and breast sonography[J]. AJR. American journal of roentgenology, 1994, 163(2): 469-470.12.Groenendijk R P R, ter Horst H, Tinnemans J G M, et al. Critical analysis of the treatment of non-palpable breast cancer: toward a less invasive future?[J]. World journal of surgery, 2002, 26(3): 285-289.13.Liberman L, Mason G, Morris E A, et al. Does size matter? Positive predictive value of MRI-detected breast lesions as a function of lesion size[J]. American Journal of Roentgenology, 2006, 186(2): 426-430.14.Berg W A, Blume J D, Cormack J B, et al. Lesion Detection and Characterization in a Breast US Phantom: Results of the ACRIN 6666 Investigators 1[J]. Radiology, 2006, 239(3): 693-702.15.Brem R F, Hoffmeister J W, Zisman G, et al. A computer-aided detection system for the evaluation of breast cancer by mammographic appearance and lesion size[J]. American Journal of Roentgenology, 2005, 184(3): 893-896.16.张璟, 姜玉新, 朱庆莉, 等. 病灶大小对触诊不清的乳腺恶性病灶超声检出率的影响[J]. 中國醫學科學院學報, 2011, 33(2): 136-141.17.李岩玲, 朱玲, 蔡婷婷. BI-RADS 评级标准联合超声弹性成像评分对乳腺肿块良恶性鉴别诊断的价值[J]. 中国临床医学影像杂志, 2014 (4): 277-279.18. Liu H, Jiang Y, Dai Q, et al. Differentiation of Benign and Malignant Sub-1-cm Breast Lesions Using Contrast-Enhanced Sonography[J]. Journal of Ultrasound in Medicine, 2015, 34(1): 117-123.19.张丽丹, 包凌云, 张丽. ABVS 在乳腺多发结节中偶发癌的诊断价值[J]. 中国超声医学杂志, 2014 (7): 599-602.20. Zheng F Y, Yan L X, Huang B J, et al. Comparison of retraction phenomenon and BI-RADS-US descriptors in differentiating benign and malignant breast masses using an automated breast volume scanner[J]. European journal of radiology, 2015, 84(11): 2123-2129.21. Meeuwis C,Mann RM,Mus RD,et al.MRI-guided breast biopsy at 3T using a dedicated large core biopsy set: feasibility and initial results. Eur J Radiol, 2011 ,79(2):257-261.22.An Y,Kim S,Kang B, Lee J. Usefulness of magnetic resonance imaging-guided vacuum-assisted breast biopsy in Korean women: a pilot study. World J Surg Oncol. 2013 ,11:200. doi: 10.1186/1477-7819-11-200.23. Wan C W S, Lee C Y, Lui C Y, et al. Apparent diffusion coefficient in differentiation between malignant and benign breast masses: does size matter?[J]. Clinical radiology, 2016, 71(2): 170-177.24.Ahn J H, Son E J, Kim J A, et al. The role of ultrasonography and FDG-PET in axillary lymph node staging of breast cancer[J]. Acta Radiologica, 2010, 51(8): 859-865.25. Kaplan C, Matallana R, Wallack M K. The use of state-of-the-art mammography in the detection of nonpalpable breast carcinoma[J]. The American Surgeon, 1990, 56(1): 40-42.26.Chan S W W, Cheung P S Y, Chan S, et al. Benefit of ultrasonography in the detection of clinically and mammographically occult breast cancer[J]. World journal of surgery, 2008, 32(12): 2593-2598.27.张安秦, 王颀, 朱彩霞, 等. Mammotome 手术诊治乳腺不可触及病灶的研究[J]. 中国微创外科杂志, 2009 (1): 24-2628.吴玲,王颀,连臻强,等.超声BI-RADS 3级乳腺不可扪及病变的微创活组织检查[J].中华乳腺病杂志,2012,6(2):17-20.29. Markopoulos C, Kouskos E, Revenas K, et al. Open surgical biopsy for nonpalpable breast lesions detected on screening mammography[J]. European journal of gynaecological oncology, 2004, 26(3): 311-314.30.Boerner S, Fornage BD, Singletary E, et al. Ultrasound-guided fine-needle aspiration(FNA) of nonpalpable breast lesions: a review of 1885 FNA cases using the NationalCancer Institute-supported recommendations on the uniform approach to breastFNA. Cancer 1999;87:19e24.31. Farshid G, Downey P, Pieterse S, et al. Effectiveness of core biopsy for screen‐detected breast lesions under 10 mm: implications for surgical management[J]. ANZ journal of surgery, 2015.32. Nakano S, Otsuka M, Mibu A, et al. Significance of fine needle aspiration cytology and vacuum-assisted core needle biopsy for small breast lesions[J]. Clinical breast cancer, 2015, 15(1): e23-e26.33. Lacambra M D, Lam C C, Mendoza P, et al. Biopsy sampling of breast lesions: comparison of core needle-and vacuum-assisted breast biopsies[J]. Breast cancer research and treatment, 2012, 132(3): 917-923.

遗传性乳腺癌风险评估及咨询策略王颀 连臻强乳腺癌的发生发展是遗传和环境致癌因素相互的结果，但不同个体即使暴露于相同的环境致癌因素其发病情况也存在明显差异。因此，乳腺癌易感基因的研究一直以来均是乳腺癌遗传学研究的热点。遗传性乳腺癌是指具有明确遗传易感基因的乳腺癌。大部分遗传性乳腺癌表现为家族聚集性，约占所有乳腺癌的5~10％。本文主要围绕遗传性乳腺癌风险评估及遗传咨询进行专题介绍。遗传性乳腺癌易感基因的研究现状乳腺癌遗传易感基因多位于常染色体，可以通过显性遗传的方式，从父系或母系传递给后代。根据基因与乳腺癌发病风险相关程度，乳腺癌的易感基因可分为高、中、低外显率基因。外显率较高的突变基因与遗传性乳腺癌关系密切，而外显率较低的多态性基因多见于散发性乳腺癌。乳腺癌易感基因BRCA1/BRCA2是最早发现和目前研究最多的高外显率遗传性易感基因，80%的遗传性乳腺癌与BRCA1/BRCA2的突变相关。BRCA1基因位于人类染色体的17q21处，长度约为81kb，其含24个外显子，外显子1和4不编码蛋白质，仅22个外显子有编码功能。BRCA2基因位于人类染色体的13q12.3处，长度约为84kb，由27个外显子组成，编码区长11.2kb，其中外显子11占全部编码序列的50%。BRCA1/BRCA2编码的蛋白参与DNA损伤的修复和转录调控，对维持基因组的稳定，避免基因突变，降低肿瘤的发病具有重要的意义。文献报道BRCA1基因突变者，患乳腺癌和卵巢癌的风险分别是50%-85%和15%-45%；BRCA2基因突变者，患乳腺癌和卵巢癌的风险分别是50%-85%和10%-20%。然而，BRCAl和BRCA2突变种类具有明显的种族差异性，在不同的种族中，存在着不同的“突变热点”。国外人群的突变热点在我国人群的发生率低，我国人群发现的突变热点中，44%为新发现突变，与欧美人群明显不同。其他高外显率易感基因包括TP53、PTEN、STK11、CDH1等，与常染色体显性遗传疾病密切相关。TP53 的突变是李法美尼综合症（Li-Fraumeni syndrome）致病基因，临床上可罹患乳腺癌、骨和软组织肉瘤、肾上腺皮质癌、脑肿瘤、白血病和肺癌等，肿瘤累计发病率达56~90%。PTEN基因突变可导致Cowden综合征（多发错构瘤综合征）的发生，乳腺癌累计发病率达25~50%，也增加甲状腺癌、子宫内膜癌发病风险，另外可合并甲状腺、子宫等其他良性错构瘤。STK11基因与Peutz-Jeghers 综合症（家族性黏膜皮肤色素沉着胃肠道息肉病）密切相关，可导致乳腺、卵巢、宫颈、子宫、小肠、结肠等恶性肿瘤，以及错构瘤性小肠息肉，黏膜、皮肤色素斑等疾病，肿瘤累计发病率达32–54%。遗传性弥漫性胃癌中约三分之一会存在CDH1基因突变，遗传性CDH1 基因突变的患者除了有80%的终生风险发展为胃癌，浸润性乳腺小叶癌的累计发病风险也高达60%。遗传性乳腺癌的风险评估及易感基因检测适应证研究显示80%的遗传性乳腺癌与BRCA1/BRCA2的突变相关，但其在普通人群中突变率仅为0.2% to 0.3%。为进一步提高BRCA-1和BRCA-2突变的检出效率，相关研究机构依据三代以内的乳腺癌/卵巢癌家族史、亲属发病年龄及已知基因突变的大数据，开发相关的风险模型来判断个体BRCA突变的风险，从而评估遗传性乳腺的发病风险。目前BRCA1/2突变风险的预测模型包括BRCAPRO模型、Myriad模型、Manchester 评分系统和BOADICEA模型等。其中BRCAPRO模型和Myriad模型均可在线查询。BRCAPRO模型是预测携带BRCA1/2基因突变概率的计算机模型，建立在贝叶斯理论和家族史信息基础上，其可在线下载CancerGene软件获得相关信息（http://www4.utsouthwestern.edu/breasthealth/cagene/）。Myriad模型基于Myriad基因实验室临床检测数据的预测模型，参考因数包括：人种、乳腺癌发病年龄、一/二级亲属乳腺癌和卵巢癌发病情况，相关信息可在线查询（http://www.myriadtests.com/provider/brca-mutation-prevalence.htm）。然而，相关研究显示依据欧美人群建立的BRCAPRO及Myriad预测模型在亚裔人群中的判断准确性明显低于欧美人群，低估率接近50%。遗传性乳腺癌(BRCA突变)相关的临床危险因素包括：乳腺癌或卵巢癌家族史（BRCA1突变13.6%, BRCA2突变7.9%, BRCA任意突变可达 19.8%）、早期发病（＜40岁）的乳腺癌患者（BRCA突变率6~10%）、双侧乳腺癌（BRCA突变率可达16.3%）、三阴性乳腺癌（BRCA1突变可达35%，BRCA2突变8%）、男性乳腺癌患者（BRCA突变率9.3%，其中89%为BRCA2）和德系犹太人（BRCA突变率约2%）。相关学术研究机构根据上述临床因素制定遗传性乳腺癌基因检测适应征，现把美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network,NCCN）有关遗传性乳腺癌基因检测适应征介绍如下：（1）符合以下任何条件的乳腺癌患者：①家族中有乳腺癌遗传基因突变者；②发病年龄≤50岁；③三阴性乳腺癌且≤60岁；④双侧原发性乳腺癌；⑤有1个具有血缘关系的近亲也为发病年龄≤50岁的乳腺癌患者和(或)任何年龄的卵巢上皮癌；或2个近亲患乳腺癌/卵巢或输卵管癌/胰腺癌者；⑥男性乳腺癌。（2）德系犹太人患乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌者。（3）具有以下家族史一般人群：①家族中有乳腺癌遗传基因突变者；②家族中具有双侧原发性乳腺癌患者；③家族中有2个或以上乳腺癌患者(至少有1个发病年龄小于等于50岁)；④家族中有卵巢癌（包括输卵管癌、腹膜后恶性肿瘤）患者；⑤家族中有男性乳腺癌；⑥一、二级亲属中患乳腺癌且发病年龄≤45岁。⑦家族中有3个或以上癌症患者，包括乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、白血病、弥漫性胃癌、肠癌等。BRCA1/2基因检测的解读遗传性乳腺癌易感基因BRCA1/2的突变中，外显子突变占80%以上，内含子突变约占5~10%，基因大片段的改变约占5~10%。BRCA1/2全外显子测序最常见的突变类型为点突变，包括如下几种类型：沉默突变（同义突变）、移码突变、无义突变和错义突变。BRCA1/2基因突变检测方法包括特异位点的检测和全面的检测。特异位点的检测主要适用于已知特定家系和种族人群的突变位点（如德系犹太人群常见的突变位点:187delAG BRCA1, 5382insC BRCA1, 6174delT BRCA2）。然而，亚裔人群致病突变位点的多样性，约12.7%突变位点是亚裔人群特有。我国人群BRCA突变的热点尚未明确，特异位点的检测显然是不适合。全面的检测包括全外显子、全序列或基因重组等检测。目前临床常用的检测方法包括传统的Sanger测序法和高通量第二代测序（NGS）。研究显示高通量第二代测序（NGS）与传统的Sanger测序法相比，检测的敏感性更好，检测效率更高。与相比，检测的敏感性更好，检测效率更高。 BRCA1/2基因检测结果的包括致病性的突变（pathogenic）、临床意义不确定的突变（variants of uncertain significance，VUS）和阴性结果（non-pathogenic）。致病性的突变的结果表示该突变与乳腺癌发病的相关性高达95%以上。阴性结果表示基因无突变或该突变与乳腺癌发病的相关性小于5%。VUS表示该突变与乳腺癌发病的关系仍不清楚。美国Myriad基因实验室超过6万例检测数据显示，BRCA1/2基因检测结果中约7.6%的判断为VUS。因此，如何进一步明确VUS的临床意义仍是目前研究的热点和难点。一般认为，明确VUS的功能和临床意义是，需要对家族性乳腺癌的家系成员进行VUS检测及共分离分析；另外，还需要分析VUS对基因表达的蛋白功能的影响。遗传性乳腺癌基因检测咨询策略遗传性乳腺癌基因（BRCA1/2）检测咨询包括基因检测前咨询、基因检测后咨询及遗传性乳腺癌预防措施等。基因检测前咨询需要明确患者咨询的目的，向患者交代遗传基因检测的风险、获益及局限性；全面收集患者肿瘤家族病史资料；根据患者具体信息进行遗传风险的评估，从而判断是否需要行遗传性乳腺癌基因检测。此外，还需要掌握咨询者心理情况。研究显示咨询者基线心理状态评分是产生心理问题的最重要的影响因素；电话心理辅导干预，可降低相关负面心理影响。基因检测后咨询包括检测结果的解读，评估患者获知结果后的需要和心理状态并及时给予相应的心理干预措施。基因检测结果阴性者，可按非突变人群定期随访；如果临床表现与遗传性疾病十分相似，则需要明确基因检测位点的全面性，另外的除了BRCA1/2，是否需要对其他高外显率遗传易感基因（如TP53、PTEN、STK11、CDH1等）进行检测。基因检测结果为VUS者，则需要召回家系成员进行检测、特别是乳腺癌发病的家系成员，综合评估VUS致病的可能性。基因检测结果为致病性的突变的乳腺癌患者，则需要交代其他家族成员突变基因携带及其向后代遗传的风险；对携带致病性突变基因的健康妇女，根据咨询者的实际需要，给予以下相应的临床预防措施。（1）临床筛查：由于遗传性乳腺癌大多数于早期发病，因此对于BRCA1/2基因突变携带者，除了常规体格检查、乳腺超声检查，建议25岁开始，每年进行一次乳腺磁共振（MRI）检查。研究显示MRI检查的敏感性和特异性均优于乳房X线检查，尤其对于25-30岁妇女应作为首选筛查方法。（2）药物预防：目前乳腺癌药物预防主要是三苯氧胺，美国NSABP-P1有关乳腺癌预防临床试验的亚组分析显示，三苯氧胺可降低BRCA2携带者乳腺癌发病风险达62%，但对BRCA1携带者乳腺癌发病无任何影响。这可能与BRCA1携带者更多发展为激素受体阴性的乳腺癌有关。然而，该亚组分析病例数较少，其结论仍需要进一步研究证实（3）预防性乳腺切除：研究表明双侧预防性乳腺切除可降低约BRCA突变携带者的乳腺癌风险达90%，同时行卵巢切除的患者乳腺癌风险降低达95%。然而，预防性乳腺切除后，患者生活质量均受到不同程度的影响，如自身体态、乳腺的感觉、性生活影响等。因此，有关BRCA1/2基因突变携带者的乳腺癌预防策略目前仍存在争议，需结合患者意愿及实际情况选择合适的预防措施。参考文献1. Apostolou P, Fostira F.Hereditary breast cancer: the era of new susceptibility genes.Biomed Res Int. 2013;2013:747318.2. Economopoulou P, Dimitriadis G, Psyrri A.Beyond BRCA: new hereditary breast cancer susceptibility genes.Cancer Treat Rev. 2015 Jan;41(1):1-8.3. James PA, Doherty R, Harris M, et al.Optimal selection of individuals for BRCA mutation testing: a comparison of available methods.J Clin Oncol. 2006 Feb 1;24(4):707-15.4. Petrucelli N1, Daly MB, Feldman GL.Hereditary breast and ovarian cancer due to mutations in BRCA1 and BRCA2.Genet Med. 2010 May;12(5):245-59.5. Daly MB, Pilarski R, Axilbund JE, et al.Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast and Ovarian, Version 2.2015.J Natl Compr Canc Netw. 2016 Feb;14(2):153-62.6. D'Argenio V, Esposito MV, Telese A, et al. The molecular analysis of BRCA1 and BRCA2: Next-generation sequencing supersedes conventional approaches.Clin Chim Acta. 2015 Jun 15;446:221-5.7. Kurian AW, Gong GD, Chun NM, et al.Performance of BRCA1/2 mutation prediction models in Asian Americans.J Clin Oncol. 2008 Oct 10;26(29):4752-8.8. Calò V, Bruno L, La Paglia L, et al.The Clinical Significance of Unknown Sequence Variants in BRCA Genes.Cancers (Basel). 2010 Sep 10;2(3):1644-60.9. Hamilton JG, Lobel M, Moyer A.Emotional distress following genetic testing for hereditary breast and ovarian cancer: a meta-analytic review.Health Psychol. 2009 Jul;28(4):510-8.10. Salhab M, Bismohun S, Mokbel K.Risk-reducing strategies for women carrying BRCA1/2 mutations with a focus on prophylactic surgery.BMC Womens Health. 2010 Oct 20;10:28.11. Razdan SN, Patel V, Jewell S, et al.Quality of life among patients after bilateral prophylactic mastectomy: a systematic review of patient-reported outcomes.Qual Life Res. 2016 Jun;25(6):1409-21.

王颀 杨剑敏 于海静《中国实用外科杂志》2016，36（7）：734-738【摘要】肉芽肿性乳腺炎不常见，但文献报告增加。临床特征为育龄经产妇突发乳腺肿块，脓肿形成，继发窦道和溃疡，可反复发作或经久不愈。棒状杆菌感染可使病程变得复杂。经皮活检是主要的确诊方法，病理特征为以小叶为中心组织细胞的上皮样和多核巨细胞浸润的非干酪样肉芽肿伴微脓肿，需排除性诊断。根据不同临床表现、细菌学检查和病理检查进行分类，随后可行手术、激素治疗后手术和抗分支杆菌治疗以及免疫抑制剂治疗等分类处理。【关键词】肉芽肿性乳腺炎 棒状杆菌 诊断 激素治疗 手术 抗分支杆菌药物Granulomatous Mastitis: Diagnonsis and TreatmentWANG Qi，YU Hal-jing, YANG Jian-mi. Breast center of Guangdong Women and Children HospitalAbstract Granulomatous mastitis is an uncommon conditioon,but increasing from articles published. In parou women of reproductive age,clinically,it can present as breast mass,abcess formation with features, and progression to sinus or skin ulcer that may relapse and prolonged unhealed. Corynebacterium infection can result in more complicated the process. Percutaneous biopsy is the main diagnostic methods of granulomatous mastitis which is characterised histopathologiclly by the presence lobulecentred non-caseating granuloma surrounded by epithelioid histiocytes and multinucleated giantcells ,and microabscess formation. Other diseases must be excluded. On the basis of the differental presentation, microbiology and biopsy evalution, we could classify granulomatous mastitis. Subsequently，conventional surgery, surgical excision after steroid therapy,and ant-mycobacterium drug and immunosuppressive treatment regimen can be carried out individual treatment.Keywords Granulomatous mastitis Corynebacterium Diagnosis Steroids therapy Surgery Ant-mycobacterium drug非哺乳期乳腺炎尽管并不如哺乳期乳腺炎常见，但文献报告逐年增多，本病经常反复发作，治疗棘手。而导管周围乳腺炎（periductal mastitis,PM）和肉芽肿性乳腺炎（granulomatous mastitis，GM）是非哺乳期乳腺炎中最常见的两种炎症。GM的发病情况并不清楚，但在所有乳腺活检病例中，其中肉芽肿性病变不到1%[1]，不过从文献报告分析，2000年前GM报告基本是个案，但以后除个案报告增多外，已经有不少数十例的临床报告[2-5]，呈明显发病增多趋势，原因不明。GM是一种以非干酪样上皮样和多核巨细胞肉芽肿伴小叶微脓肿为病理特征的乳腺炎性病变,临床特征表现为育龄经产妇突发乳腺肿块，继后脓肿、潜行皮下脓肿形成，脓肿破溃或切开后演变为窦道或溃疡，持续不愈或反复发作；因病变以小叶为中心又称肉芽肿性小叶性乳腺炎，由于病因不明也称特发性肉芽肿性小叶乳腺炎，早期更有称哺乳后瘤样肉芽肿性乳腺炎、产后小叶肉芽肿性乳腺炎等[2-3]。GM由Kessler和Wolloch于1972年首先报告并认为是一个独立的疾病，但需要排除结核、结节病、真菌感染和韦格纳(Wegener’s)肉芽肿等[3，6]，还需排除炎性乳腺癌。1996年Binelli等从GM患者脓液中分离培养出棒状杆菌，后续的研究表明棒状杆菌与肉芽肿性乳腺炎的发生发展相关[3,7]。肉芽肿也出现在某些PM，也可能是两病共存，所以此时的GM诊断存有争议，但随着研究的进展，对GM诊治的看法有了一些共识[3,6-8]。现就我们的研究和经验并结合文献，对GM的诊断与处理进展进行分享。1 肉芽肿性乳腺炎的诊断与鉴别诊断GM的平均发病年龄为28-36岁(20-50岁)，多发生于育龄经产妇女，未生育妇女一般不发病，除非长期服用利培酮类抗精神病药物或高泌乳素血症者[3,6]。在新西兰，GM的发病有种族差异，奥克兰人、毛利人和太平洋岛居民发病要高于有欧洲血统的人群[3]，我国没有这方面的研究，但就临床所见仍是汉族人患病为主。尽管GM病因不明，但GM可能的因素包括棒状杆菌感染、哺乳障碍史、乳汁瘀滞、外伤、化学刺激溢乳[3,6]和4型超敏反应[1]。1.1 临床特征GM病变常位于单侧，以乳腺外周部位为多，发病初期肿块位于乳腺实质内，无痛或轻微痛，表面皮肤不红或微红，肿块质硬，边界不清，可与皮肤或周围组织粘连，伴同侧腋淋巴结肿大，但很少有恶寒、发热等全身症状，不过GM伴棒状杆菌感染出现发热或/和中性粒细胞增高(71% vs 37%)及双乳发病(18% vs 0%)风险较高[3]；少数病例可能伴双下肢结节性红斑，提示4型超敏反应[1]；GM常在短期内病灶迅速增大，治疗不当常反复发作，脓肿或溃疡或皮下脓肿窦道形成（伴棒状杆菌感染发生率71% vs 32%）是后期的常见并发症，所以多数作者认为这些并发症棒状杆菌感染所致[3,7,9]。影像学检查有助于评估病变范围，术前定位病部位和数目，避免手术遗漏。超声检查图像特点为低回声肿块或混合回声肿块,可观察到脓肿波及范围和皮下脓肿特点以及导管扩张等征像。在乳腺X线下可表现为片状或结节状, 不规则影,可有长毛刺或索条状影，有时与乳腺癌的表现十分相似,鉴别困难。核磁共振检查则可因有成像时间信号强度弧线测量可以提供超声像和乳腺X线影像不能提供的发现，然而超声检查、乳腺X检查和MRI均不能区别分乳腺癌和GM[2]。1.2.血液检验和细菌培养血液检验对诊断意义很小，主要用于判断患者的免疫状态，是否伴有其它自身免疫性疾病和监测激素治疗反应，常用的评估指标有血常规、C-反应蛋白、抗核抗体谱以及IgA，IgG，IgM，补体C3和补体C4。血清泌乳素检测很重要，而且要多次检测，因为高泌乳素血症是GM的一个诱发因素[3,6]，必须同时治疗，必要还应做垂体MRI诊断是否有垂体微腺瘤。同时要注意监测肝肾功能，伴自身免疫性疾病如红斑狼疮，结节性红斑等，以及激素、抗生素和免疫抑制剂的应用都会影响肝肾功能。细菌培养重点是棒状杆菌(Corynebacterium)，应多次取脓液培养提高阳性率，棒状杆菌是亲脂性的，需复杂营养生长且要延长培养时间。Taylor等报告[3]GM患者脓液培养棒状杆菌阳性约27.4%。采用质谱仪或16SrRNA基因测序鉴定出C.kroppenstedtii(克罗彭施特棒状杆菌,C.K)占58.8-62.5%,其它如C.tuberculostearicum（结核硬脂酸棒状杆菌）和C.glucuronolyticum(解葡萄糖醛酸棒状杆菌)等[3,7]。Bercot等研究提示GM患者NOD2基因的SNP改变致使NOD2功能缺失后，不能再被细菌激活，致使中性粒细胞反应出现缺陷，对细菌清除过程都脱敏，进而容易被棒状杆菌感染致病[10]。Dobinson等[7]棒状杆菌药敏试验提示，C.tuberculostearicum等多种棒状杆菌对-内酰胺类多种耐药，所以经验性应用抗生素不宜选用青霉素和头孢类抗生素，可选择喹诺酮和大环内酯类抗生素如氧氟沙星和阿奇霉素，但最有效且不耐药的抗生素仍然是利福平、利奈唑胺和万古霉素等。棒状杆菌与分支杆菌分类学上亲缘性较近（同是革兰氏阳性杆菌）对抗分支杆菌药物也敏感[3,7]，但要注意的是C.K因缺少分枝菌酸[11]，而异烟肼是通过抑制分枝菌酸的合成，影响分枝杆菌细胞壁的结构起抗菌作用[12]，采用三联抗分支杆菌药物治疗时，异烟肼可能对C.K无效[13]，必要时可调整为吡嗪酰胺。GM患者脓液的细菌培养也有分离鉴定出普通细菌如大肠杆菌、不动杆菌、肺炎杆菌和金葡球菌等[3]，这些普通细菌感染治疗并不难。1.3 病理学检查与诊断GM诊治的过程中,早期有约一半的临床诊断为恶性肿瘤[4,6]。细针抽吸细胞学检查（FNA）不能鉴别炎症与乳腺癌，2003年前曾有7例因FNA将GM诊断为乳腺癌而行根治性乳腺切除和化疗的报告[2,4]。所以，GM确诊和与其他疾病的鉴别主要靠病理学检查，首选经皮活检，如空芯针穿刺活检（CNB），也有用真空辅助切除活检（VAB）[4]，不推存手术活检。病理学检查可见切面弥漫分布粟粒至黄豆大小的暗红色结节,部分结节中心可见小囊腔。镜下表现根据疾病进程分为早期（炎症期），中期（肉芽肿期），后期（脓肿期）。早期病变病理特点以终末导管小叶结构炎症反应，小叶萎缩，末梢导管有分泌物，周围间质淋巴细胞和浆细胞浸润为主，可见少许中性粒细胞和组织细胞；中期病灶区域逐步扩大，小叶导管结构不清，病灶中央出现上皮样组织细胞增生且浆细胞增多，见多核细胞肉芽肿中央可见微脓肿形成；后期坏死区域逐步扩大，小叶结构融合，脓肿更明显，脓腔形成累及脂肪与皮肤。病理检查同时应进行抗酸染色（Z-N染色）和过碘酸-希夫染色（PAS染色）鉴定分支杆菌和真菌。据有报告GM的组织Z-F染色阳性约22.6%，PAS染色阳性则极少[3]。Taylor等[3]根据CNB和FNA的组织标本病理表现将GM的病理分为5类，对临床有指导意义。1类是肉芽肿性小叶乳腺炎，主要是以小叶为中心的肉芽肿炎症，上皮样组织细胞伴或不伴巨细胞明显聚集，呈化脓性脂肪肉芽肿，无干酪样坏死，伴淋巴细胞、浆细胞和嗜酸性粒细胞等慢性炎症浸润。2类肉芽肿性乳腺炎伴乳管扩张，明显的导管和小叶周围炎症，约各占一半，均显示急性炎症包括化脓性肉芽肿和化脓性脂肪肉芽肿，至少有轻度导管扩张伴导管内泡沫组织细胞和凝结的脂质碎片，大多数患者有导管扩张的影像学和/或手术时的临床证据。3类急性乳管扩张伴化脓性肉芽肿，主要是导管周围炎症比小叶周围炎症明显，至少轻度导管扩张伴导管内泡沫组织细胞和凝结的脂质碎片，有些伴导管周围纤维化和弹性组织变性，低倍镜下很容易发现均有明显急性炎症浸润，伴化脓性肉芽肿和化脓性脂肪肉芽肿，通常肉芽肿在急性炎症区域。4类待分类的肉芽肿性炎症，组织中可见通常的各种化脓性肉芽肿证据，但因乳腺组织实质不够，不能确定炎症主要是在以小叶为中心还是以导管为中心，这类包括一些FNA肉芽肿证据，而无组织学证据患者，这类患者的肉芽肿数量比1-3类变异大。5类待分类炎症，这类患者是FNA或CNB有急性和慢性炎症证据，但无肉芽肿，也没有足够的乳腺实质组织确定炎症是以小叶还是导管为中心，通常患者只有一条组织标本检查。根据这个病理分类和Z-N染色及棒状杆菌培养结果又可将GM分成伴细菌感染和不伴细菌感染两类，指导临床治疗。另外，当病理为4类和5类结合临床仍不能确诊，且治疗需要时，应再次CNB。1.4 鉴别诊断GM以肿块为表现时酷似乳腺炎，只有通过病理学检查，可明确鉴别GM与乳腺癌，排除其他肉芽肿性疾病及其他可能疾病。但对于同属非哺乳期乳腺炎的PM，因临床表现与病理学检查均有部分重叠，其鉴别诊断存有争议（表1）[6,13]。但从临床特征和病变部位仍有区别，PM可见于各阶段妇女,未生育妇女也可发病，以乳头溢液为初期表现，常伴可有乳头内陷，病变如肿块、脓肿和窦道一般位于乳晕2CM以内。肿块常位于乳晕下,其长轴多与乳腺导管走行一致。多数肿块病史较长,变化缓慢,可持续静止在肿块期数月或数年,亦有突然增大或缩小者,但绝少有消失者。大部分患者局部会出现皮肤潮红,肿块软化、疼痛或隐痛,但化脓期无明显跳痛,破溃后脓液中常夹有粉刺样物,并形成通向输乳孔的瘘管,经久不愈或反复溃破，有可能是非结核分支杆菌(Mycobacterium)感染造成，用抗分支杆菌三联药物治疗或克拉霉素、利奈唑胺、亚胺培南等有效[8,14-15]。但应注意病理上PM也可有肉芽肿改变。表1 GM和PM的鉴别诊断要点肉芽肿性乳腺炎（GM）导管周围乳腺炎（PM）病因哺乳障碍史和乳汁瘀滞细菌感染：棒状杆菌；高泌乳素血症[6，17]；外伤和化学刺激溢乳；4型超敏反应[1,16]。乳头畸形导管阻塞；细菌感染：厌氧菌、链球菌、非结核分支杆菌（NTM）年龄平均年龄28-36岁的育龄经产妇，未生育妇女一般不发病，除非服抗精神病药物或其他致高泌乳素血症者[6]。各阶段，未生育妇女也可发病。表现病变多位于周边，皮下脓肿呈地道式蔓延全乳，肿块切除、脓肿破溃或切开后流后常形成溃疡或窦道，迁延不愈或反复发作。可培养出棒状杆菌[3,7,9]。特点：反复多发皮下脓肿、溃疡或窦道。病变以乳晕为中心，与乳晕后大导管关系密切，肿块切除、脓肿破溃或切口引流后可形成窦道或瘘管，反复发作。可培养出NTM[14-15]。特点：反复乳晕脓肿、窦道或瘘管病理以小叶为中心，化脓性非干酪样肉芽肿伴微脓肿，排除性诊断。抗酸杆菌染色可阳性。较大导管的周围炎，脓肿，后期可有肉芽肿改变，排除性诊断。另外，结节病也可发生在乳腺，与GM临床表现相似，但结节病一种多系统多器官受累的肉芽肿性疾病，除侵犯乳腺外，常侵犯肺、双侧肺门淋巴结，是一种自限性疾病，大多预后良好，有自然缓解的趋势。还需与较为罕见的乳腺放线菌病、肉芽肿性血管脂膜炎、脂肪坏死性肉芽肿、感染性肉芽肿和狼疮性乳腺炎等进行鉴别。2 肉芽肿性乳腺炎的分类处理尽管GM的处理仍存有争议，目前传统单纯手术切除方法约占一半，复发率高达20-30%，类固醇激素治疗后手术可降低复发率[2-3,18]，激素加免疫抑制剂治疗、抗分支杆菌治疗也有明显效果[7、19]。GM以肿块为主要表现时酷似乳腺癌[20]，所以现在意见基本统一认识，应在CNB或手术活检确诊以后，对病情进行全面评估的基础上才实行分类处理,主要根据病因、病情严重程度、泌乳素水平、是否伴棒状杆菌感染,以及病变累及的范围和伴随其他疾病等按肿块型、脓肿型（含肿块加脓肿）和难治性GM处理，脓肿型GM又可分为伴棒状杆菌感染和不伴棒状杆菌感染进行个体化治疗[5,7,19]。由于GM的治疗时间长，治疗复杂及多种副作用，因此GM治疗过程中要根据对治疗的反应和药物的耐受情况随时调整治疗方案。决定治疗方案前应向病人详细解释方案的效果与风险，在与病人充分交流并取得合作之后实施。2.1肿块型GM的治疗临床检查无明显脓肿属此型，多见于GM的早期，约占38-43%[18]。尽管激素治疗有争议，但类固醇激素治疗是肿块型GM治疗中的基础治疗或重要的辅助治疗，病灶缩小或消失后应手术切除病灶或病灶区域，是GM治疗效果较好的类型。类固醇激素首选甲基泼尼松[10]，起始剂量按0.5 mg/Kg/d给药（经验剂量20mg/d）,每天早晨8点饭后服，半小时后服法莫替丁等抑制胃酸药物，晚上服维D钙预防骨痛，用药2-4周。也可按泼尼松0.75-1mg/Kg/d（经验剂量60mg/d起始）给药，达到症状缓解、病灶缩小后，开始逐渐缓慢减量至可手术，推荐至少治疗6-8周，注意快速减量会导致早期病情进展。病变缩小并稳定2-4cm左右时（也可根据乳房大小，估计病灶切除后不影响乳房美观时手术）行病灶切除术，手术后缓慢减量维持至停药，一般要低剂量（如甲基泼尼松龙2-4mg/日）维持1-3个月。同时要注意药物相关不良反应如柯兴氏综合征和多毛症（7%）、高血压和糖耐量，有病毒性肝炎者用激素要慎重，并加上抗病毒药物治疗。Akbulut等 [22]收集1972-2010年的文献报告587例GM病例，108例激素治疗占20.1%，治疗时间从7天到22个月不等，泼尼松剂量5-60mg/d，完全缓解率72.2%，复发20.3%，2例诱发糖尿病，2例耐药,9例因治疗无反应停药。Hasan和Pandey报告激素治疗平均总有效率75%[18]和100%[21]，完全临床和影像缓解率63%[18]和80%[21]，单纯激素治疗复发率达23-30%，随后手术切除复发率降至0-6.7%，术后美容效果良好率为95%[5,18,21]。2.2 脓肿型GM的治疗脓肿型约占22-27%，可伴窦道或溃疡13-16%[18]。若细菌培养和抗酸染色条件好的单位，脓肿型GM可分为伴棒状杆菌感染与不伴感染的治疗，不伴棒状杆菌感染的脓肿型GM，可采用穿刺抽脓或脓肿自破加上类固醇激素治疗（按肿块型治疗），随后手术切除病灶。伴棒状杆菌感染的脓肿型GM，或伴急性炎症的普通细菌感染者,则需要根据药敏试验应用抗生素。急性期采用穿刺抽脓，不宜切开引流，经验用性抗生素宜用氧氟沙星或加阿奇霉素治疗1-2周观察效果，有效继续用1月，无效换为抗分支杆菌三联药物治疗或利奈唑胺、克拉霉素等6-12月，青霉素类和头孢类抗生素常无效[7,13]。抗生素应用时间的数据有限，一般参考抗结核治疗时间。患者炎症明显时可同时加用激素治疗[3,7]。炎症消退后有基础病变者（如乳头内陷）则需行手术治疗。2.3 难治性GM的治疗难治性GM可定义为：（1）激素无效：激素治疗超过2-4周，疾病仍无缓解；（2）激素依赖：①虽能保持疾病缓解，但激素治疗6周后，不能减量至维持剂量；②在停用激素3个月内复发；（3）病变广泛（全乳或2/3），肿块+脓肿+/-窦道复杂型（占19-22%）[18]并不宜手术者，或手术后反复发作，伤口经久不愈且病灶广泛者；（4）一侧乳腺GM，另一侧乳腺PDM，药物治疗有禁忌者；（5）脓肿型伴棒状杆菌感染和/或高泌乳素血症者。对于激素无效或激素依赖GM患者，可加用甲氨蝶呤（MTX）等免疫抑制剂。有研究证明[22-23]这类免疫抑制剂与激素合用对控制病情进展有协同作用，在维持症状缓解下减少激素用量，可在激素缓慢减量至停药或维持治疗同时选择甲氨蝶呤单药治疗。Akbulut等报告加用MTX治疗占2.2%，效果满意率为83.3%，但病例数太少。文献推荐剂量[24]：MTX 7.5-15mg/周，期间可增加剂量至20mg/w,症状缓解后逐渐减量为起始剂量维持治疗，疗程可持续1年,更长疗程的疗效和安全性、国人的剂量和疗程目前尚无共识，视病人具体情况而定。当GM病变又广泛、多以皮下脓肿或形成窦道为主要表现、且又不宜手术时，或不宜激素、免疫抑制剂治者，可用抗分支杆菌三联药物治疗9-12月治愈可避免全乳切除[13]，但要慎重选择，告知相关严重副作如肝损害、视力下降等。对于高泌乳素血症者要同时予溴隐亭口服治疗。服用利培酮等抗精神病药物引起的GM，首先将引起泌乳素增高的药物调整为氯氮平后病情即可明显缓解或治愈，必要时才手术切除。2.4 GM的手术时机与注意事项。目前手术切除病灶争议不大，但手术时机去看法不一定相同，我们认为手术的目的是切除病灶，同时应考虑预防并发症毁损乳房并达到良好的美容效果。所以，应注意以下几点：（1）经激素治疗后，病变缩小至2cm左右时；或依据乳房大小病灶缩小达到手术后不影响美观即可手术；（2）若病灶不能扪及，也要做超声检查或MRI定位病灶后手术；（3）药物治疗效果不佳或/和药物不良反应已严重影响生存质量者，也可考虑行病灶分割切除手术，因这类病灶分散独立，采用一个或两个切口分别分割切除病灶，而不是将分散病灶区域整块切除，因此对乳房外形影响较小；（4）手术切除病灶的相对禁忌症：GM伴急性感染症状或处于疾病进展期患者；GM病变范围广泛（全乳或2/3）、皮损面积较大按一般原则需要全乳切除患者；或妊娠期GM患者。GM病灶切除手术没有固定的方式，主要根据手术范围、部位和乳头病变情况决定方式，手术原则是一般采用乳晕切口或破溃口进入，在脂肪层和腺体间游离达到术前超声定位的病灶，尽量保留正常脂肪和腺体，注意切除扩张导管和潴留物病灶或积乳囊肿等，一般患者乳头内也有病灶，所以要一并剔除，乳头基底双层荷包缝合使乳头外突以避免术后内陷，要矫正乳头继发性或先天性内陷。缺损大时采用自由腺体瓣移位充填减少乳房外形改变。根据术中情况放置引流管或引流条预防过多积液。3.患者随访和饮食控制与调理除了分类治疗以外，仍需要对患者进行长期的随访管理，以监测肉芽肿性乳腺炎术后复发，便于早期处理。因GM其中一个诱因是化学刺激溢乳，而且随访也见不少因饮食刺激而复发，为预防再发或复发，应同时进行饮食控制与调理，包括对其进行饮食指导，要尽量避免刺激饮食（如煎炸、麻辢和海鲜类饮食）和催乳食品（如笋、猪蹄和鱼汤等）1-2年，宜“粗茶淡饭”，某些水果榴莲、栛枝也要尽量避免。术后定期随访，尤其是术后第1年内，但也有几年后才复发者。参考文献1.Binesh F,Shiryazdi M, Bagher Owlia M, et al. Idiopathic granulomatous mastitis, erythema nodosum and bilateral ankle arthritis in an Iranian woman. BMJ Case Reports. 2013. doi:10.1136/bcr-2012-0076362.Kok KYY, Telisinghe PU. 2010. Granulomatous mastitis: presentation, treatment and outcome in 43 patients. Surgeon 8:197–201.3.Taylor GB, Paviour SD, Musaad S, et al.A clinicopathological review of 34 cases of inflammatory breast disease showing an association between Corynebacteria infection and granulomatous mastitis. Pathology 2003; 35: 109-19。4.Kuba S, Yamaguchi J, Ohtani H, et al. Vacuum-assisted biopsy and steroid therapy for granulomatous lobular mastitis: report of three cases. Surg Today 2009; 39:695–699.5.于海静,王颀,杨剑敏,等.肉芽肿性乳腺炎的临床病理特征及其综合治疗[J/CD]. 中华乳腺病杂志：电子版, 2013, 7（3）：174-178.6.Going JJ, Anderson TJ, Wilkinson S, et al. Granulomatous lobular mastitis. J Clin Pathol 1987,40:535–540.http://dx.doi.org/10.1136/jcp.40.5.535.7.Dobinson HC, Anderson TP, Chambers ST, et al.. Antimicrobial treatment options for granulomatous mastitis caused by Corynebacterium species. J Clin Microbiol, 2015,53:2895–2899.doi:10.1128/JCM.00760-15.8.王颀.应重视非哺乳期乳腺炎的诊治和研究中华乳腺病杂志(电子版) 2013, 7(3):1-3. DOI:10 3877/cma.j.issn.1674-0807.2013.03. 0019.Le Flèche-Matéos A, Berthet N, Lomprez F, et al. Recurrent breast abscesses due to Corynebacterium kroppenstedtii, a human pathogen uncommon in Caucasian women. Case Rep Infect Dis. 2012:120968.10.Bercot B, Kannengiesser C, Oudin C, et al. First description of NOD2 variant associated with defective neutrophil responses in a woman with granulomatous mastitis related to corynebacteria. J Clin Microbiol. 2009,47:3034–3037. http: // dx.doi.org/10.1128/JCM.00561-09.11.Tauch A, Schneider J, Szczepanowski R,et al. Ultrafast pyrosequencing of Corynebacterium kroppenstedtii DSM44385 revealed insights intthe physiology of a lipophilic corynebacterium that lacks mycolic acids. J Biotechnol 2008,136:22–30. http:// dx.doi.org/10.1016/j.jbiotec.2008.03.004.12.罗红丽,庞蕾,谢建平.分枝杆菌枝菌酸合成及其调.微生物学报. 2012, 52(2):146-15113.杨剑敏，王颀，张安秦，等．导管周围乳腺炎与肉芽肿性乳腺炎的临床鉴别与处理. 中华乳腺病杂志:电子版，2011，5：25-2814.于海静, 王颀, 杨剑敏,等. 抗分枝杆菌药物治疗窦道型导管周围乳腺炎[J]. 中华外科杂志, 2013, 50(11):971-974.15.Yasar K K, Pehlivanoglu F, Sengoz G, et al. Successfully treated Mycobacterium abscessus mastitis: a rare cause of breast masses.[J]. Indian Journal of Medical Microbiology, 2011, 29(4):425-7.16.Nakamura T,Yoshioka K,Miyashita1 T,et al. Granulomatous Mastitis Complicated by Arthralgia and Erythema Nodosum Successfully Treated with Prednisolone and Methotrexate. Intern Med .2012,51, 2957- 2960,.DOI:10.2169/internalmedicine.51.784617.Lin C H, Hsu C W, Tsao T Y, et al. Idiopathic granulomatous mastitis associated withrisperidone-induced hyperprolactinemia[J]. Diagnostic Pathology, 2012, 7(1):39-5318.Hasan K, Ilker O, Serife S, et al. Can Steroids plus Surgery Become a First-Line Treatment of Idiopathic Granulomatous Mastitis?[J]. Breast Care, 2014, 9(5):338-42.19.Konan A, Kalyoncu U, Dogan I,et al. Combined long-term steroid and immunosuppressive treatment regimen in granulomatous mastitis. Breast Care (Basel) 2012,7:297–301.http://dx.doi.org/10.1159/000341388.20.Gurleyik G, Aktekin A, Aker F, Karagulle H, Saglamc A: Medical and surgical treatment of idiopathic granulomatous lobular mastitis: A benign inflammatory disease mimicking invasive carcinoma. J Breast Cancer 2012; 15:119–123.21.Pandey TS, MacKinnon JC, Bressler L,et al. Idiopathic granulomatous mastitis–a prospective study of 49 women and treatment outcomes with steroid therapy.Breast J 2014,20:258–266.http://dx.doi.org/10.1111/tbj.1226322.Akbulut S, Yilmaz D, Bakir S. 2011. Methotrexate in the management of idiopathic granulomatous mastitis: review of 108 published cases and report of four cases. Breast J 17:661–668.http://dx.doi.org/10.1111/j.1524-4741.2011.01162.x.23.Raj N, Macmillan RD, Ellis IO, Deighton CM. Rheumatologists and breasts: immuno- suppressive therapy for granulomatous mastitis. Rheumatology 2004;43:1055-1056.24.Sehmajuk G ，Genovese M C. First report of idiopathic granulomatoas mastitis treated with methotrexate monotherapy[J]．J Rheumatol，2009 ，36(7 )：1559-1560．

肉芽肿性乳腺炎：手术还是药物治疗？于海静编辑2015年8月15日第六届中国乳腺病（广州）论坛上广东省妇幼保健院王颀教授就“肉芽肿性乳腺炎（GM）：手术还是药物治疗”作了精彩的专题报告，通过引用大量临床

2015年8月15日第六届中国乳腺病（广州）论坛上广东省妇幼保健院王颀教授就“肉芽肿性乳腺炎（GM）：手术还是药物治疗”作了精彩的专题报告，通过引用大量临床病例诊治经验和文献报告及随访情况，提出GM的分类诊疗理念。1、首先应进行非哺乳期炎症的鉴别诊断，除与普通乳腺炎症鉴别外，最主要与导管周围乳腺炎（PDM）进行临床和病理鉴别（表1，图1），在确定治疗前，经皮活检确诊是非常重要的一环，甚且是必须的一步，可排除乳腺癌，尤其是炎性乳癌，以免误诊误治。表1：GM与PDM的临床与病理鉴别表导管周围乳腺炎肉芽肿性乳腺炎病因乳头畸形导管阻塞为主，病机类似粉瘤感染，细菌引起（分支杆菌、厌氧菌、链球菌），后期有免疫变态反应。多认为是乳汁的超敏反应；细菌感染：棒状杆菌？高泌乳素血症等原因年龄各阶段常为经产妇，有乳汁淤积。表现炎症以乳晕为中心，与乳晕后大导管关系密切，可形成窦道或瘘管。特点乳晕脓肿、窦道多为周边肿块，地道式蔓延全乳特点是皮下脓肿、溃疡。病理较大导管周围的炎症；浆细胞浸润为特征 ，后期可有肉芽肿。以小叶为中心；多核巨细胞、上皮样细胞浸润的肉芽肿性病变 ，少有浆细胞浸润和导管扩张。2、确定GM后，应对GM进行分类治疗，根据临床表现和治疗效果等可分肿块型、脓肿型、难治型GM（表2），并按分类制定个体化治疗方案。表2 GM的分型和治疗效果单纯肿块型脓肿型难治型比例29%48%23%复发率2.3％15.6%8.5%临床特点单纯肿块（无明显脓肿），对类固醇激素敏感脓肿、皮下脓肿或伴肿块，后期形成皮下脓肿甚至破溃形成溃疡病变（脓肿／皮下脓肿、溃疡或窦道）广泛至占据整个乳房；对激素不敏感或耐药治疗方式激素序贯手术切除病灶；手术切除病灶。激素治疗、穿刺抽脓，好转后同单纯肿块型治疗；伴棒状杆菌感染可用三联药物治疗。低剂量激素长期维持；分割病灶切除术；三联药物治疗。（1）肿块型治疗：王教授分析了455例GM患者治疗经验，肿块型患者（132例）接受甲泼尼龙激素治疗，平均治疗1周后病变开始缩小，平均用药8.2周后肿块缩小至平均4 cm左右，行病灶切除术，多数采用乳晕切口（图2）。图2 单纯肿块型治疗效果：治疗前（左），激素治疗后（中），手术后（右）.本文系王颀医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载

第六届中国乳腺病（广州）论坛 2015年乳腺癌峰会第一轮通知由中国妇幼保健协会和广东省妇幼健协会主办，中国妇幼保健协会乳腺保健专业专家委员会、广东省妇幼健协会乳腺保健专业专家委员会和广东省妇幼保健院承办的第六届中国乳腺病（广州）论坛（China Breast Disease Symposium，CBDS）2015年乳腺癌峰会暨早期乳腺癌综合诊治规范化学班【2015-04-01-024 (国)I类10分】拟定于2015年8月14-16日在美丽的花城广州隆重举行。为更好开展乳腺疾病的防治工作，促进各省市地区乳腺专科的建设及学术交流合作，中国妇幼保健协会乳腺保健专业委员会(CMCHA- CBH)每年定期举办“中国乳腺病论坛”，努力将本论坛打造成全国乳腺专业有影响力的学术论坛。本年度第六届中国乳腺病（广州）论坛暨2015年乳腺癌峰会以乳腺疾病的防治为主要内容，大会将邀请国外内知名专家进行专题讲演，内容包括国家乳腺癌筛查项目技术规范、乳腺癌个体化筛查的探索、乳腺癌易感基因研究进展、乳腺癌精确诊疗策略、乳腺整形外科技术临床应用、基因组学与乳腺疾病转化医学研究、乳腺炎症疾病的临床诊疗争议、乳腺良性病变微创手术的规范等。本次大会继续设立优秀中青年征文的评选及乳腺经皮活检技术视频大赛，其中优秀的论文及手术视频在大会上进行报告。诚挚欢迎全国各地同道参加第六届中国乳腺病（广州）论坛暨2015年乳腺癌峰会，为提高乳腺疾病防治研究工作的水平尽自己的一份努力，让我们8月相聚广州！会议征文征文内容：乳腺癌筛查、乳腺疾病影像学诊断、乳腺疾病流行病学、乳腺外科手术、乳腺癌精确诊疗、乳腺疾病基础研究和乳腺良性疾病临床诊治等。征文要求：1.论文需具有一定的科学性、先进性和临床实用性。2.提交论文全文或1000字以内的中文大摘要。论文标题力求简明确切；作者栏，务请写明所在城市、单位、姓名和通讯地址等；采用结构式摘要，即分为：目的、方法、结果、结论四大部分。3.为了提高工作效率，要求采用电子版文稿，中文Word文件格式，敬请谅解。4.提交方式：①E-mail：CBDS2015@163.com5.截稿日期：2015年6月20日，以电子邮件时间为准，高质量论文将在本次论坛交流，我们将提前通知，以便准备。会务注意事项1.会议和住宿地点：广州2.会务联系人：连臻强；朱彩霞；杨剑敏3.大会网站：www.cbds.gd.cn4.报到时间：2015年8月14日5.会议时间：2015年8月14—16日6.会务费收费标准：800元/人（含资料和餐费）;住宿费: 190元/床天回执请寄：E-mailCBDS2015@163.com;或邮寄：广州市番禺区兴南大道521号、523号广东省妇幼保健院乳腺科 连臻强收，邮编：511442；

来源：中华乳腺病杂志，22014年第二期作者单位：广东省妇幼保健院乳腺病中心通信作者：2307057220@qq.com 微信号：WQ3861乳腺科临床中90%是乳腺良性疾病（Benign breast disease ，BBD），可简单分为三类：先天性病变，正常乳腺发育和复旧异常（Aberrations of normal breast development and involution,ANDI）和非ANDI病变【1-2】。对ANDI，我们研究较少，常常认识不足，在女性的一生中，乳房受内分泌等诸多因素的调控，始终处于动态变化之中，因此极易出现多种失常、紊乱和异常改变，甚至病变，哪些是属于生理范畴、哪些属于病理范畴，特别是与乳腺癌的关系，令大部分女性甚至专科医生产生很大的疑虑和困扰。ANDI理论阐述了生命周期乳腺的发育、月经周期和复旧三个阶段，受激素刺激或缺乏造成导管、小叶或间质的变化，ANDI出现在三个阶段的变化为：<25岁乳腺基质和小叶发育，异常则出现青春期乳房肥大和纤维腺瘤；25～40岁正常周期性活动，异常则出现周期性乳痛和周期性结节；35～55岁正常小叶、基质和导管复旧，异常则出现乳腺囊肿、硬化性腺病和导管扩张【1】。< span="">乳腺增生性病变指乳腺上皮和纤维组织增生，导管和小叶在结构上的退行性病变及进行性结缔组织生长，乳腺导管和小叶发育不良也可以表现为不典型增生，可见乳腺增生性病变应是ANDI，而非疾病。但我国常将这类异常归为“乳腺增生”，特别乳腺超声检查广泛开展后常出现“乳腺增生”的诊断，人们又常将增生-不典型增生-乳腺癌宣传为成癌的必然路径，将乳腺癌风险与“乳腺增生”联系在一起，造成国内常将“乳腺增生”当作疾病过度诊疗，并出现能“根治增生”的宣传，形成了大家认识上的误区。所以，研究ANDI，正确认识乳腺增生性病变显得非常重要。随着不生育和少生育妇女增加、母乳喂养减少和环境内分泌干扰物污染等造成ANDI发生率增加，临床上经常会遇到ANDI问题，“乳腺增生”是一个模糊名称，既不能预测预后结局，也不能指导精确诊疗，而且容易产生误解，不宜用于临床诊断。 。而应采用ANDI临床表现为作为临床诊断如乳痛痛（Mastalgia）、乳腺肿块和乳头溢液，ANDI表现中26%为乳痛症（周期性和非周期性），23%为纤维腺瘤（孤立纤维腺瘤、纤维腺瘤伴腺病、多发和复发纤维腺瘤），9%为中重度周期性结节，13%为纤维囊性病变，25%为纤维腺病伴或不伴乳痛症，以及2%为乳溢症伴纤维囊性病变，这些症状与病变相互混搭【3】。临床采用三联评估（triple assessment）既临床检查、影像学检查（超声、X线和MRI等）和经皮活检对ANDI进行评估,排险乳腺恶性肿瘤，是目前最合理的处理办法。三联评估中影像学检查采用BI-RADS分级评估ANDI是一个国际标准，根据分级决定否需要经皮活检或手术活检，还是定期随访，而不是单纯临床诊断具体病变，只有病理检查后才有增生性病变的具体病变诊断，如硬化性腺病等。因此，积极推广影像学检查BI-RADS分级评估标准将避免过度诊断“乳腺增生”，给患者和医生带来的困扰和焦虑。ANDI中增生性病变是生命周期的动态变化异常，药物治疗，特别是中药治疗并不是必要手段，其“根治”作为疗效目标常造成过度治疗，也缺乏循征医学证据，所以，ANDI治疗要慎重。乳痛症一般短期对症处理如心理、饮食调理，要避免药物过度治疗。乳腺肿块则常见于纤维腺瘤，大于25岁建议经皮活检，消除恐惧，快速增长、患者意愿或大于125px则可微创或手术切除；叶状肿瘤则手术切除，复发率20%，需注意排除肉瘤；囊肿则抽吸和定期随访；硬化腺病主要是三联评估，常需经皮活检。乳头溢液常见于生理性溢液，乳溢症，导管扩张症，导管内乳头状瘤，应采用乳管镜检查、乳腺X检查线和MRI评估，血性溢液中约9%为导管原位癌或早期乳腺癌不属ANDI【4】。我们研究也发现ANDI经三联评估后定期随诊也是安全的，影像学检查评估为BBD（BI-RADS 2级、3级和4A级）的患者进行微创活检患者中乳腺癌和AH仅分别占1.1%和1.7%，ANDI占97%(纤维腺瘤84%，腺病6%，囊肿5%和导管内乳头状瘤2%)【5】；对考虑BBD的不可扪及病变进行及时活检和随访活检两组乳腺癌分期相似，定期随访活检是安全的【6】。大家关注乳腺增生性病变更重要的原因是想了解它与乳腺癌风险的相关性，这也是造成大家将普通乳腺增生性病变当作增加乳腺癌风险因素，而进行药物预防治疗的主要误区。乳腺增生性病变与乳腺癌风险相关性，已有不少关于BBD文献对此进行了阐述，基本可将其分为三类：非增生病变（nonproliferative，NP）如腺病、囊肿、纤维腺瘤和轻度增生等；增生病变不伴非典型增生（proliferative without atypical，PWA）如中度增生、乳头状瘤伴增生等；非典型增生（atypical hyperplasia，AH）如导管或小叶非典型增生。在乳腺活检中NP、PWA和AH分别占67%、30%和4%，中位随访15年，乳腺癌风险分别为1.56,1.88和4.24，NP基本不增加乳腺癌风险，PWA仅轻度增加风险而AH增加风险4倍以上，其中45岁以下妇女风险为6.99，45～55岁妇女风险为5.02，55岁以上妇女风险为3.37，但有明显乳腺癌家族史妇女将增加ANDI的乳腺癌风险，是一个独立因素【7】。所以，我们认为绝大数ANDI（NP和PWA，约占96%）并不明显增加乳腺癌风险，这类妇女不需要特殊处理，可按普通妇女进行定期随访即可，药物预防治疗也并无必要；而AH妇女属高风险人群应按高危风险妇女筛查与预防指南进行密切筛查随访，甚至化学药物预防或预防乳房切除，目前采用的TAM、阿那曲唑和依西美坦可使AH高风险妇女乳腺癌发生率降低约40-50%,从4%～6%降至2%【8】。值得一提的是AH预示患乳腺癌的风险增加，可以作为预测乳腺癌风险的一个宏观标记。另一方面，从AH浸润性癌的过程中与多种信号通路的多个关键基因相关，寻找和研究这些基因可使其成为微观上预测患乳腺癌风险的标记。目前全球正在进行的基因测序检测研究是希望能找到AH向乳腺癌发展更加精确预测乳腺癌风险的指标，进行个体化预防，更好地避免ANDI的过度诊疗。【关键词】 乳腺；增生性病变；ANDI【中图法分类号】 R 655.8 【文献标志码】A参考文献[1] Datta s, Davies EL. Benign breast disease[J]. Surgery,2013:22-26.[2] Hughes LE, Mansel RE, Webster DJ. Aberrations of normal develop- ment and involution (ANDI): a new perspective on pathogenesis and nomenclature of benign breast disorders. Lancet 1987; 2: 1316e9.[3] Memon A,Parveen S,Sangrasi AK,et al.Clinical presentation and prolactin level of ANDI patients of breast.World J.Med.Sci,2007,2:83-87[4] 李文萍,王颀,张安秦,等.乳腺癌导管内癌及伴微浸润的病理和临床特征.中华普通外科杂志,2005;20(4):235-237[5] 王永南,王颀,张安秦，等.真穿辅助旋切微创术对超声检查良性乳腺实性肿块的诊治价值. 中华乳腺病杂志, 2010,3(4):26-30[6] 吴玲,王颀,连臻强,等.超声BI-RADS 3级乳腺不可扪及病变的微创活组织检查.中华乳腺病杂志,2012,6(2):17-20[7] Hartman LC,Sellers TA,Frost MH,et al.Benign breast direast and the risk of breast cancer.NEJM,2005,353:229-237[8] Cuzick J,Sestak I,Forbe JF,et al.Anastrozol for prevention of breast cancer in high-risk postmenopausal women(IBIS-II):an international, double-blind,randmosied placebo-controlled trial. Lancet(Online),2014,383:1041-1047.